分享溴乙酰溴的相关反应

　　酚羟基在化合物和氯乙酸乙酯之间的烷基化反应生成化合物溴乙酰溴，Friedel-Crafts酰化反应生成化合物三乙基硅烷，该化合物经过还原羰基化反应生成亚甲基a然后用该化合物烷基化得到API。

　　主要问题：

　　福柯酰化的放热反应与泡沫的安全性

　　羰基的还原涉及使用大量相对昂贵的三乙基硅烷化合物，这些化合物昂贵但产率低且经济效率低。主要杂质为过烷基化杂质（伯胺和脂肪溴a）和化合物aβ-杂质去除难以通过API纯度。

　　其他路线：

　　为了避免福柯酰化的安全问题和三乙基硅烷的成本，该化合物在碱性环境中与乙二醛二甲基缩醛反应得到该化合物。

　　酚羟基与氯乙酸乙酯烷基化得到化合物TMSCl/碘化钠/乙腈还原苄醇得到化合物草酸离解缩醛得到化合物b的经典体系，避免了其他路线烷基化过度的问题，得到了API工艺的优化化合物的制备烷基化反应生成化合物溴乙酰溴，筛选还原剂的结果是TMSCl/碘化钠/乙腈是相对较好的，主要杂质为缩醛离解杂质b、乙烯基醚杂质和醇酯交换杂质b及杂质。在后处理过程中，甲醇可以被较好地减少。通过加入甲醇，不稳定的化合物会定量转化为化合物，较好的减少杂质b。

　　然而，尽管甲醇的加入减少了杂质b和化合物，但它可以引起杂质，杂质和化合物比较相似，因此很难在后续步骤中去除杂质。研究了添加三乙胺/甲苯的温度参数和时间，表中数据显示，温度越低，添加三乙胺-甲苯的时间越短，杂质越少。因此，采用了扩增工艺条件。

　　化合物的制备：

　　为了解决化合物b的缩醛离解问题，尝试了草酸、磷酸、硫酸等条件，操作效果相对较好。化合物b具有低熔点并且难以结晶，即使结晶成功，干燥过程的稳定性也很差，为了解决化合物b的问题，使用催化量的乙酸和定量乙醇制备了半缩醛，该半缩醛易于结晶且具有良好的稳定性。

　　减少Amination的研究：

　　烷基化反应生成化合物溴乙酰溴的还原胺化已检测到杂质，推测生产工艺如下，解决办法是严格脱氧。